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Science：哈佛學者揭示癌生存新機制
閱讀：564 發布時間：2011-11-7生物通報道 上世紀20年代，德國科學家奧托•瓦伯格（Otto Warburg）發現迅速生長的組織中細胞代謝調節（如胚胎或腫瘤）不同于正常成熟細胞，通過糖酵解或Warburg效應，癌細胞比其他細胞以更高的效率吸收葡萄糖并產生能量和快速生長。正常細胞只有在缺氧的情況下進行糖酵解，而腫瘤細胞即使在不缺氧的情況下也優先進行糖酵解，消耗更多的葡萄糖和產生更多的乳酸，這就是的Warburg效應，Warburg也因此獲得了諾貝爾醫學獎。生物通 www.ebiotrade.com
近年來腫瘤代謝研究領域快速發展，科學家們在對癌細胞利用糖酵解促進生長及生存的分子機制研究中發現一種名為M2型丙酮酸激酶 （PKM2）的酶在癌細胞的糖代謝過程中發揮了關鍵性的作用。
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近日由來自柏斯以色列狄肯尼斯醫學中心（BIDMC）和哈佛醫學院的研究人員領導的一個研究小組則在新研究中證實PKM2還能通過另一種途徑促進癌細胞的生存。這一研究發現在線發表在11月3日的《科學》（Science）雜志上。
負責這一研究項目的是哈佛學者、BIDMC癌癥中心主任Lewis Cantley教授。Cantley在許多研究領域均卓有建樹，其中*的是發現了磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信號通路，從而為揭示調控正常細胞生長的生化信號通路以及觸發癌癥發生的分子機理開辟了一個新窗口。因其在研究領域的貢獻，Cantley于2001年入選美國科學院院士。生物通 www.ebiotrade.com
在這篇文章中，研究人員發現癌細胞通過將PKM2的活性維持在低于正常水平下，來對抗氧化應激和生成的潛在毒性的活性氧簇（ROS）導致的細胞損傷。小分子PKM2激活劑可有效干擾這一過程，破壞腫瘤生長。
“癌細胞利用不同的機制以比正常細胞更高的效率吸收葡萄糖并產生能量和快速生長，”Lewis Cantley說：“幾年前，有人發現PKM2在糖代謝過程中發揮了關鍵性的作用。新研究揭示癌細胞還能通過另一種途徑利用PKM2來獲利。我們發現通過將PKM2活性保持在低水平，癌細胞可將糖能轉換到生成抗氧化劑的信號通路中，從而對抗氧化應激。”生物通 www.ebiotrade.com
糖酵解是一個通過多個步驟將糖分解成細胞能夠利用的能源的過程，PKM2在這一過程的zui后一個階段發揮關鍵作用。此前，Cantley實驗室的研究證實通過生長因子信號抑制PKM2可促使糖酵解過程發生改變，導致葡萄糖分解產物累積，zui終刺激癌細胞生長。然而研究人員認為這有可能并非是故事的全部。
“生長因子信號在進化過程中出現得相對較晚，而糖酵解是一種從細菌到人類細胞中均高度保守的細胞過程，”BIDMC信號轉導系以及哈佛醫學院系統生物學系研究人員Dimitrios Anastasiou博士說：“我們好奇是否有可能存在生長因子以外的事物也能影響PKM2的活性。”生物通 www.ebiotrade.com
研究人員將焦點放到了活性氧簇上，活性氧簇是一種細胞代謝的天然副產物，當這種化學活性分子水平異常時可導致細胞損傷。“為了存活，癌細胞必須要想辦法壓制這些潛在毒性的ROS分子，”Anastasiou解釋說：“我們認為PKM2有可能在細胞對抗ROS的過程中發揮了支持作用。”
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為了驗證這一猜測，科研小組開展了一系列實驗證實ROS能夠抑制PKM2的活性，在氧化應激下，細胞通過降低PKM2的活性促使糖能轉換到產生抗氧化分子的信號通路中。
“我們構建了一種表達PKM2突變體的細胞，證實其能夠耐受ROS誘導的細胞抑制，”Anastasiou說：“研究數據表明在氧化應激條件下，相比于那些表達野生型PKM2的細胞，突變細胞更容易生存。”生物通 www.ebiotrade.com
此外，這一研究小組還與國立衛生研究員（NIH）化學基因組中心合作共同鑒別了一系列小分子PKM2激活劑。研究人員證實利用這些激活劑處理癌細胞可使PKM2在氧化應激下仍保持高水平活性，并使細胞對氧化誘導的細胞死亡致敏。
新研究揭示了癌細胞在對抗氧化應激中的關鍵因子及分子機制，并為改善放療和化療的治療效應提供了一個有潛力的新靶點。