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細菌何時要變異 “遺傳開關”說了算
閱讀：681 發布時間：2011-4-161881年，人類從傷寒病人身上分離到了傷寒沙門菌，并確定其為傷寒病的致病菌。后來人們又陸續分離出甲型、丙型副傷寒沙門菌等。這些“小不點兒”的生物是來自于共同的祖先，還是各自獨立形成的？這個問題一直深深困擾著學術界。本世紀初，英美兩國學者先后完成了對傷寒沙門菌和甲型副傷寒沙門菌的全基因組測序。
在前人基因組遺傳連鎖圖的基礎上，我們相繼完成了傷寒沙門菌、甲型副傷寒、丙型副傷寒等各種血清型沙門菌物理圖譜的繪制；同時比較了6株傷寒菌共有的3691個基因，建成了“種系進化樹”，在比較基因組學學術領域占據了一席之地。
zui終我們發現，丙型副傷寒沙門菌與豬霍亂沙門菌共居于進化樹之一端，傷寒沙門菌則位于進化樹相反一端的“枝頭”。這說明丙型副傷寒沙門菌和傷寒沙門菌來源于不同的直系祖先，兩者在致病特性上的相似是趨同進化的結果。
關鍵基因缺失
開啟基因突變“閘門”
從以往的研究可以看出，遺傳與變異是細菌進化過程中一對表面上看來難以調和的事件。一方面，細菌為應對環境壓力，促進種群的發展和進化，不斷獲取新的遺傳基因；另一方面，細菌本身具有各種防御和修復機制，尤其是錯配修復系統，嚴格限制DNA重組及點突變，以保持種屬特異性，維持其遺傳的穩定。這個看似矛盾但又并行不悖的現象產生的原因，多年來一直懸而未決。
幾年前的一個意外發現，開啟了筆者對于這個“謎團”的探討：在實驗室保存了數十年的一些鼠傷寒沙門菌錯配修復系統的mutL基因中，6堿基三拷貝串聯重復序列少了一個6堿基拷貝，我把剩余的2拷貝串聯重復序列稱為“6bpΔmutL”。經研究發現，這種“6bpΔmutL”細菌在遺傳上表現出高度的不穩定性，容易發生突變，并且能自行轉變為正常的mutL基因。另外，實驗也證實細菌的高度變異性與“6bpΔmutL”的基因型密切相關，即當“6bpΔmutL”復原時，細菌的突變率也恢復到原始水平。
“遺傳開關”假說
或能提供抗菌新思路
根據上述發現，我們設想：細菌細胞也許存在某種機制，可使細菌沖破錯配修復系統的重重阻力而攝取到外源DNA或積累突變，以達到進化和適應的目的。
zui終，我們于去年發表文章正式提出了“遺傳開關”假說：細菌錯配修復系統的等位基因尤其是mutL等位基因的轉換，可能充當著這樣一個“遺傳開關”的“角色”，即當細菌處于不利于生存的環境中時，“遺傳開關”會處于“開”的狀態，錯配修復系統功能失活，細菌因而具有較高的突變率，也相對更能“容忍”外來有益基因的重組；而一旦細菌已適應了當前的生存環境或選擇壓力消失，“開關”會自發“關閉”，錯配修復系統恢復功能，細菌維持其遺傳的穩定性。這一“開關”的切換，可使細菌既能zui大限度避免有害突變的積累，又能適時獲取新的遺傳特性，以應對不斷變化的環境壓力。
不同的沙門菌有很強的宿主特異性，如傷寒沙門菌即使在極大濃度下都不會使小鼠致病，但小劑量卻能引起人的傷寒病。為何有如此差異，數十年來都無法證實，“遺傳開關”假說或能為此找到新的突破口。另外，若能在分子水平上操作“遺傳開關”，將有望利用環境中的有益微生物，讓人類遠離有害細菌的侵襲。