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近日，上海生命科學(xué)院生化與細(xì)胞所吳家睿研究組與哈佛醫(yī)學(xué)院袁鈞英研究組及上海有機(jī)所馬大為研究組共同合作在線發(fā)表研究成果，報(bào)道了一種新的具有葡萄糖濃度依賴(lài)的促胰島素分泌的小分子化合物。

胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)生的重要原因之一。目前臨床上使用zui廣泛的促胰島素分泌藥物屬于磺酰脲類(lèi)化合物，該類(lèi)藥物促進(jìn)胰島素分泌的作用不依賴(lài)于血糖濃度，在使用過(guò)程中經(jīng)常引發(fā)低血糖。因此，開(kāi)發(fā)具有葡萄糖濃度依賴(lài)性的促胰島素分泌藥物對(duì)治療2型糖尿病具有重要的臨床價(jià)值。此外，研究這類(lèi)化合物的作用機(jī)理有助于我們更好地了解胰島素分泌的調(diào)控機(jī)制。

通過(guò)已經(jīng)建立的化合物篩選新方法，發(fā)現(xiàn)了一種PKC的新型激動(dòng)劑Sioc145。Sioc145可增強(qiáng)胰島瘤細(xì)胞系及原代大鼠胰島的胰島素分泌水平，重要的是，其促分泌作用具有葡萄糖濃度依賴(lài)性。通過(guò)對(duì)其作用機(jī)制的研究，作者揭示出，Sioc145葡萄糖濃度依賴(lài)的促分泌作用與其選擇性激活nPKCs而不激活cPKCs緊密相關(guān)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Sioc145本身并不影響細(xì)胞膜電位，其促分泌作用是通過(guò)增強(qiáng)放大通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在2型糖尿病模型GK大鼠中，Sioc145顯著提高了血清中的胰島素濃度，并對(duì)糖耐量異常具有一定的改善作用。該研究工作不僅揭示了胰島素分泌調(diào)控的新機(jī)制，而且提示Sioc145有可能作為一種新型促胰島素分泌劑的先導(dǎo)化合物。

該研究工作得到國(guó)家973項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院知識(shí)創(chuàng)新工程、科技部及美國(guó)衰老研究所的經(jīng)費(fèi)資助。