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長江后浪推前浪,多靶點GLP-1R相繼登場

閱讀:247      發(fā)布時間:2025-6-27
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目前,抗肥胖單分子肽的研究重點是作為平衡、高效的多聚激動劑,作用于兩種或所有細(xì)胞內(nèi)分泌激素受體,包括胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、葡萄糖依賴性胰島素促泌肽 (GIP) 和胰高血糖素1。GLP-1R、GIPR、GCGR 是當(dāng)前代謝疾病治療(如糖尿病、肥胖)的核心靶點。多靶點激動劑因協(xié)同增效成為主流方向:  


• 雙靶點(如禮來 Tirzepatide,GLP-1R/GIPR)減重效果優(yōu)于單靶點藥物2;  

• 三靶點(如禮來 Retatrutide,GLP-1R/GIPR/GCGR)在臨床II中48周減重24.2%3;  

• 關(guān)鍵難點:多肽結(jié)構(gòu)復(fù)雜(如翻譯后修飾、聚集傾向)、基質(zhì)干擾大(如血漿蛋白)、需高分辨率分離雜質(zhì)與降解產(chǎn)物。



Phenomenex 色譜柱解決方案

長江后浪推前浪,多靶點GLP-1R相繼登場
長江后浪推前浪,多靶點GLP-1R相繼登場

Kinetex 核-殼色譜柱:高效分離多肽雜質(zhì)

技術(shù)亮點  

• 5μm 核殼顆粒:柱效比傳統(tǒng) 5μm 全多孔柱高 90%,背壓僅相當(dāng)于 3μm 柱,兼容常規(guī) HPLC 系統(tǒng);  

• 快速分離:縮短多肽雜質(zhì)(如脫酰胺、氧化產(chǎn)物)分析時間 30–50%,溶劑消耗降低 40%;


前沿?zé)狳c:  

Transira Therapeutics最近發(fā)表的基于Tirzepatide開發(fā)的口服通過側(cè)鏈雙芳基化合物釘合設(shè)計蛋白水解穩(wěn)定的 GLP-1R/GIPR 肽雙重激動劑DA23-Bpy,在小鼠口服葡萄糖耐量試驗 (OGTT) 中表現(xiàn)出與司美格魯肽相當(dāng)?shù)膹?qiáng)效降糖活性4

長江后浪推前浪,多靶點GLP-1R相繼登場

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長江后浪推前浪,多靶點GLP-1R相繼登場

Aeris PEPTIDE:生物大分子專用柱

技術(shù)亮點  

• XB-C18 鍵合相:高惰性表面減少堿性多肽吸附,改善含精氨酸/賴氨酸片段的峰形;  

不同殼層設(shè)計:最高耐受90℃高溫,靈活優(yōu)化多肽選擇性;


前沿?zé)狳c:  

近期羅氏收購的Carmot Therapeutics發(fā)表的GLP-1R/GIPR 激動劑 CT-859數(shù)據(jù),證實了通過GIPR的偏向cAMP信號在血糖穩(wěn)態(tài)、食物攝入和體重減輕中的作用5


長江后浪推前浪,多靶點GLP-1R相繼登場


面對 GLP-1R/GIPR/GCGR 多靶點藥物的復(fù)雜分析挑戰(zhàn),Phenomenex 以 Kinetex(速度)、Aeris(選擇性)核殼技術(shù)平臺提供全流程支持:


? Kinetex 5μm:降本提效,常規(guī) HPLC 媲美 UHPLC 分離度

?? Kinetex HPLC Columns for Superior Performance | Phenomenex  


? Aeris PEPTIDE:攻克復(fù)雜多肽分離難題,適配方法開發(fā)靈活性

?? Aeris Core-Shell HPLC Column: Proteins and Peptides | Phenomenex;  


精準(zhǔn)分離助力多靶點突破—— Phenomenex 為下一代代謝疾病藥物開發(fā)提供“柱"力!


參考文獻(xiàn)

1. Knerr P J, Mowery S A, Finan B, et al. Selection and progression of unimolecular agonists at the GIP, GLP-1, and glucagon receptors as drug candidates[J]. Peptides, 2020, 125: 170225.

2. Jastreboff A M, Aronne L J, Ahmad N N, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(3): 205-216.

3. Jastreboff A M, Kaplan L M, Frías J P, et al. Triple–hormone-receptor agonist retatrutide for obesity—a phase 2 trial[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(6): 514-526.

4. Yang Y, Lin Q. Design of potent and proteolytically stable double biaryl-stapled GLP-1R/GIPR peptide dual agonists[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2025: 118215.

5. Rodriguez R, Hergarden A, Krishnan S, et al. Biased agonism of GLP-1R and GIPR enhances glucose lowering and weight loss, with dual GLP-1R/GIPR biased agonism yielding greater efficacy[J]. Cell Reports Medicine, 2025.


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