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我國科學家成功研發可抗新冠肺炎病毒的廣譜人源化基因工程單抗
2021年08月20日 08:53:06
來源：中國科學院微生物研究所 點擊量：6726
我國科學家論文首次報道了一種靶向多種冠狀病毒入侵受體ACE2的阻斷抗體；該抗體能夠有效預防和治療新型冠狀病毒及其突變株感染宿主細胞及模式動物，并在非人靈長類動物中展現出良好安全性。
【化工儀器網 項目成果】中國科學院微生物研究所成立于1958年12月3日，其前身是中國科學院應用真菌研究所和中國科學院北京微生物研究室，目前已發展成為一個具有雄厚基礎、強大實力和廣泛影響的綜合性微生物學研究和微生物技術研發機構。
2020年初疫情暴發，研究所快速組建起從感染致病和傳播機制、病毒溯源及檢測、抗體及藥物篩選到疫苗開發的協同創新抗疫攻關全鏈條。基礎研究碩果頻出，領先國際；相關成果入選政府發布的《抗擊新冠肺炎疫情的中國行動》白皮書。“新型冠狀病毒國家科技資源服務系統”入選“全球15項世界互聯網領先科技成果”。
8月17日，中國科學院微生物研究所嚴景華團隊聯合華中科技大學王晨輝團隊、北京大學肖俊宇團隊、中國食品藥品檢定研究院王佑春團隊、中國疾病預防控制中心譚文杰團隊、上海君實生物醫藥科技股份有限公司等機構，在Nature Communications上在線發表了研究論文(“A broadly neutralizing humanized ACE2-targeting antibody againstSARS-CoV-2 variants”)。
這篇論文首次報道了一種靶向多種冠狀病毒入侵受體ACE2的阻斷抗體；該抗體能夠有效預防和治療新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)及其突變株感染宿主細胞及模式動物，并在非人靈長類動物中展現出良好安全性。
研究人員首先通過快速篩選并進行抗體人源化改造，得到一株靶向人ACE2受體的阻斷型單克隆抗體h11B11；經過多種冠狀病毒的假病毒和真病毒中和評價，證實抗體h11B11對SARS-CoV、SARS-CoV-2及其突變株病毒均具很好的抑制活性；該抗體與微生物研究所早期開發的新冠治療性抗體CB6聯合使用能協同提高中和活性。
CB6單抗是一款靶向新冠肺炎病毒S蛋白RBD的抗體，由微生物研究所高福院士團隊和嚴景華團隊聯合研發，目前已在美國、歐盟、印度等國家獲得緊急使用授權。
h11B11單抗能夠中和SARS-CoV，SARS-CoV-2及其變異株病毒
研究人員通過hACE2轉基因小鼠感染SARS-CoV-2模型對該抗體進行了進一步體內活性評價，結果顯示：與安慰劑組相比，預防給藥組小鼠肺部基本檢測不到病毒；治療給藥組小鼠肺部病毒滴度顯著降低；肺部病理切片結果也表明預防和治療給藥組小鼠的肺部病理改變顯著改善(圖2)。
h11B11單抗預防和治療小鼠感染新冠病毒
由于ACE2受體具有維持機體血壓平衡的作用，抗體h11B11結合ACE2受體后可能會影響其生理功能。
研究人員利用食蟹猴模型，對h11B11抗體進行臨床前安全性評價，將4只雄性食蟹猴隨機分為兩組，通過重復靜脈輸注給藥后(每周一次，持續三周；高劑量組：180 mg/kg、低劑量組：60 mg/kg)，監測血壓和臨床病理學改變(血液學和血清生化)。
結果表明，即使對食蟹猴進行三次高劑量h11B11抗體給藥，其血壓和血液化學毒理指標均未發生顯著變化，證明該抗體具有很好的體內安全性(圖3)。
h11B11單抗在食蟹猴體內具有良好安全性
為明確h11B11抗體的作用機制和結合表位，研究人員進一步解析了h11B11與ACE2的晶體結構；該結構顯示該抗體主要結合在ACE2受體N端的α螺旋結構域；抗體通過表位競爭和空間位阻效應，阻斷SARS-CoV和SARS-CoV-2 RBD區域與ACE2受體的結合來抑制病毒入侵宿主細胞(圖4)。
h11B11抗體阻斷機制解析
華中科技大學生命學院杜艷蕓博士、中國科學院微生物研究所博士后史瑞、北京大學張瑩博士為論文的共同第一作者；中國疾病預防控制中心譚文杰研究員、中國食品藥品檢定研究院王佑春研究員、華中科技大學生命學院王晨輝教授和中國科學院微生物研究所嚴景華研究員為本文共同通訊作者。
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